Nakon bolesti i obraćenja napustio je obiteljsku kuću i od 1208. živio kao prosjak (odatle mu nadimak il Poverello – Siromašak) i putujući propovjednik, brinuo se za gubavce i popravljao ruševne crkve.

Njegovo propovijedanje o evanđeoskom siromaštvu brzo se širilo, pa su mu se već 1209. priključili prvi istomišljenici. Kako je broj pristaša brzo narastao, Franjo ih je okupio u Red manje braće (franjevci) i sastavio jednostavna pravila koja su se zasnivala na tekstovima Novoga Zavjeta; braća su se obvezivala na življenje u siromaštvu i pokori te služenju ljudima i Crkvi.

Umro je u crkvi Sv. Marije Anđeoske, na mjestu gdje je jasno upoznao svoj životni poziv, 3. listopada 1226. godine.
Papa Grgur IX.  ga je dvije godine nakon smrti proglasio svetim.